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药品稳定性试验常见问题

2020-08-11     浏览次数: 95

何为药品稳定性试验?

药品的稳定性是指原料药及制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。稳定性研究目的是考察原料药或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律,为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据,以保障临床用药安全有效。

稳定性研究的试验方法:长期试验、加速试验、影响因素试验

一、长期试验

长期试验是在接近药物的实际贮存条件下进行,目的是考察药品在运输、保存、使用过程中的稳定性,能直接地反映药品稳定性特征,是确定有效期和贮存条件的最终依据。供试品在温度25℃±2℃、相对湿度60%RH±5%RH的条件下放置12个月或在30℃±2℃、65%RH±5%RH的条件下放置12个月,这是在我国南方与北方气候的差异考虑的,上述两种条件选择哪一种由研究者确定。

对温度特别敏感药物的长期试验可在5℃±3℃条件下放置12个月;

对采用半通透性的容器包装的药物制剂,如低密度聚乙烯制备的输液袋、塑料安瓶、眼用制剂容器等,长期试验应在40℃±2℃、25%RH±5%RH的条件下进行,取样时间同上,中国总体来说属于亚热带,推荐长期试验采用温度湿度条件为:25℃±2℃,60%RH±5%RH。

对拟冷冻贮藏的药物长期试验可在温度-20℃±5℃的条件下至少放置12个月进行考察。

二、加速试验

加速试验是在加速条件下进行的,目的是通过加速药物制剂的化学或物理变化速度来考察药品稳定性,对药品在运输、保存过程中可能会遇到的短暂的超常条件下的稳定性进行模拟考察,并初步预测样品在规定的贮存条件下的长期稳定性。

供试品在40℃±2℃、75%RH±5%RH条件下放置6个月。所用设备应能控制温度±2℃,相对湿度±5%RH,并能对真实温度与湿度进行监测当加速试验在6个月中任何时间点的质量发生了显著变化,则应进行中间条件试验30℃±2℃、65%RH±5%RH建议考察时间为12个月。

在对采用不可透过性包装的含有水性介质的制剂,如溶液剂、混悬剂、乳剂、注射液等的稳定性研究中可不要求相对湿度。对采用半通透性的容器包装的药物制剂,如塑料软袋装注射液、塑料瓶装滴眼液、滴鼻液等,加速试验应在40℃±2℃、20%RH±5%RH的条件下进行。

乳剂、混悬剂、软膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒等制剂宜直接采用30℃±2℃、65%RH±5%RH的条件进行试验。

对温度敏感药物(需在冰箱中4-8℃冷藏保存)的加速试验可在25℃±2℃、60%RH±5%RH条件下同法进行。需要冷冻保存的药品可不进行加速试验。

三、影响因素试验

影响因素试验是在剧烈条件下进行的,目的是了解影响稳定性的因素及可能的降解途径和降解产物,为制剂工艺筛选、包装材料和容器的选择、贮存条件的确定等提供依据。同时为加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件提供依据,还可为分析方法的选择提供依据。

a、高温试验

供试品开口置适宜的恒温设备中,设置温度一般高于加速试验温度10℃以上,考察时间点应基于原料药本身的稳定性及影响因素试验条件下稳定性的变化趋势设置,若供试品质量有明显变化则适当降低温度试验。

b、高湿试验

供试品开口置适宜的恒湿密闭容器中,于25℃、分别于相对湿度90%±5%条件下放置10天,在第5天和第10天取样检测。检测项目应包括吸湿增重项。若吸湿增重5%以上,则应在相对湿度75%RH±5%RH下同法进行试验;若吸湿增重5%以下,且其他考察项目符合要求,则不再进行此项试验。

恒湿条件可采用恒温恒湿箱或通过在密闭容器下部放置饱和盐溶液来实现。根据不同的湿度要求,选择NaCl饱和溶液(15.5-60℃,75%RH±1%RH)或KNO3饱和溶液(25℃,92.5%RH)。

c、强光照射试验

供试品开口放在光照箱或其他适宜的光照装置内,可选择输出相似于D65/ID65发射标准的光源,或同时暴露于冷白荧光灯和近紫外灯下,在照度为4500±500LUX的条件下,且光源总照度不低于1.2×106Lux.hr,近紫外能量不低于200w.hr/m2,按稳定性重点考察项目进行检测,特别要注意供试品的外观变化。

关于光照装置,建议采用定型设备“可调光照箱”,也可用光厨,在箱内安装相应光源使达到规定照度,箱中供试品台高度可调节,上方装有抽风机以排出可能产生的热量,箱上配有照度计,可随时监测箱内照度,光照箱应不受自然光的干扰,并保持照度恒定,同时防止尘埃进入光照箱内。

药物稳定性试验的21个常见问题

01 / 原料药稳定性测定粒径的意义?

答:稳定性测粒径一般是在 IND 阶段,是要对制剂工艺的确定或优化起指导作用


02 / 稳定性微生物考察点怎么设计?

答:微生物检测的频率是一年一次。0点,12月,24月,36月。对于加速试验,在最后一个点(6月)也要测试的。


03 / 稳定性样品取出后必须多长时间内检测完成?

答:多长时间完成法规里并没有明确的规定。常规六个月内的稳定性点15天测试完毕,六个月以后的稳定性点一个月内完成。这里指日历日,非工作日


04 / 稳定性中溶出度的显著变化,包括溶出量要与初始值相差5%还是只要符合规定即可?

答:不包括,符合规定即可。与初始值相差5%只应用于含量。


05 / 稳定性箱每次短信报警时,需要记录变化前后的温湿度,并说明原因吗?如果半夜报警,怎么办?

答:如果可以的话,稳定性箱的管理最好是自动监控系统,这样不管什么时候的数据都是有的,即使是半夜报警。如果能接到电话,那认为应该是有自动系统的。这样需要把相应时间段的温湿度记录打印出来,并标明异常。一般异常会维持一段时间,这个时候要找出原因,并在记录中说明。如果只是某个时间点的异常,也需要标注,但不用处理,这个时候可能是某个变动引起来的。短时变动对样品是没有影响的。


06 / 原研说明书很多时候会注明30℃以下保存,是不是自制品的长期稳定性需要做30℃的,不能做25℃的?

答:原研长期稳定性条件的选择是取决于产品要在哪里上市,符合哪个气候带。如ICH Q1F中气候带Zone IVa的长期条件就是30℃-65℃条件的,那标签应是30℃。但要在中国使用,如果打算储存在室温,那长期就是25℃-60℃的条件。


07 / 如果在稳定性考察期间,稳定性箱需要进行周期 PQ,空载校验的时候需要把里面的样品进行转移,这种情况下是否需要就转移这个步骤对样品产生的影响进行评估?

答:样品转移出来需要写变更控制,因此要进行评估,评估的内容包含在变更控制报告里。


08 / 在稳定性实验中,每个时间点是否都要做溶出曲线?四个条件都要做?还是可以做标准条件的溶出曲线?在稳定性实验中是否都做溶出曲线不做溶出度?

答:稳定性试验溶出度测试是可以测单点的,IND不会要求那么严格。不过还是建议每个点都测,这样可以看profile。


09 / 做API的稳定性试验时经常会参考IF文件中的条件,加速40℃和长期25℃,质量没有变化,那么标准中贮藏条件可以订室温保存吗?

答:可以定室温保存。


10 / 如果转移到另外一个同样存储条件的稳定性箱,转移这个过程时间较短,是否可以评估该间歇的时间不会对产品质量产生影响?这个时间的度该怎么把握呢?

答:是可以评估的,一般24小时内的偏离是不会对样品有影响的。ICH里面有提到过这一点。这也是做影响因素实验的目的,就是看短时超出范围对样品的影响。不过还是要确保转移尽快完成,时间越短,越不会被质疑。


11 / 在进行稳定性考察的时候,一般按照市售包装进行留样,如果是一板一盒,受限于稳定性箱的空间,那么是否可以放两板一盒?

答:不可以。两板一盒就不是市售包装。如果将来要用留样的样品进行检测,包装不一样, 就不好评估结果。


12 / 原料药用设定的包装包好后,为取样方便,将同一个时间点的样品放到纸板桶中进行稳定性考察,这个纸板桶允许使用吗?

答:可以放在纸板桶中。


13 / 空载温度分布验证是否首次做就可以,周期性验证时只要做负载?

答:只需要做负载。


14 / 如果稳定性考察期恒温恒湿箱出现了一天的故障,那么样品取出的时间需要往后推迟一天吗?

答:这种情况下是要写事件报告或偏差报告来评估这一天的故障对样品有多大的影响。如果评估出来没有影响,无需往后推迟,正常取样即可。如果评估出来有影响或无法评估, 可以推迟一天。关键是报告一定要写。事实上稳定性点的取样是有一个窗口的,一般三个月前(含3个月)的点提前不超过一天,推迟不超过3天。4个月之后的点提前和推迟5天都可以接受的,取决于SOP里面怎么定义。这个不同的公司要求都会有细微的差别。


15 / 考察一个月是按照30天计算,还是按照一个月来算,如2月28天该怎么处理?

答:这是个特殊的情况。我经历过的项目中也碰到过这种情况。为了便于样品的管理, 我们就以相应2月份的日期取样。比如,8月30日放样,那2月28日就为6个月的取样点。但是我个人建议在放样时考虑这一点,尽量避开前三个月的取样点在2月份。3个月之后的没有太大影响的(可以参考 14 题)。


16 / 一个 OOS 调查几个月时间,那这个点的稳定性数据怎么体现?再如果 OOS 调查还没结束,下个时间点已经到了呢?

答:一个稳定性点往往是要测多个检项,所以除了OOS的数据,其他数据正常报告。OOS的数据进行实验室调查直到找到根本原因。如果是实验室错误,那么报告复测的数据,哪怕复测时已经过了几个月了。如果是确认的OOS结果,那么原始结果和复测结果都进行报告。如果OOS调查还没有结束,下个时间点已经到了,那还是正常取样,正常检测。


17 / 稳定性考察过程增加新的考察项目,怎样确定0天数据?

答:如果评估出来前面的稳定性点无需再增加新的考察项目,那增加的这个点就是开始  点。在稳定性数据评估报告中要说明清楚。若评估出来前面的点要重做,那么重做的开始点就是0点数据。同样在稳定性报告中要说明清楚。


18 / 如果参比制剂和自制在加速6月片剂表面都析出晶体,并且物料出现不守恒现象,后来发现析出的晶体为已知的降解杂质,并且可升华。无法捕捉到,那是不是只要和参比相比,现象一致就可以不用继续研究?

答:光靠现象比较不足以说明要不要继续研究。只有数据才是最有说服力的,比如不守恒的规律是不是一样的?含量是否一致?


19 / 微生物在加速6个月的点需不需要检测?

答:需要检测,加速试验6个月是最后一个点。


20 / 稳定性考察过程中在什么情况下会增加新的考察项目?增加的考察项目的0天数据怎么定?

答:有时在稳定性考察中发现需要增加新的考察项目以全面反映产品的稳定性,如片剂稳定性中发现水分、脆碎度、溶出曲线等指标很重要,因此增加了上述指标,那么原有的稳定性研究资料仍然是很有意义的,反映了前一阶段产品的稳定性。在后续进行的稳定性考察中,应进行所有项目的考察。这个问题反映出,在设计稳定性方案时应结合剂型特点, 国内外该药物的稳定性方案中的考察指标进行选择,尽量设计充分合理,减少产生后续增加新考察项目的情况。至于0天数据,如果评估出来前面的稳定性点无需再增加新的考察项目,那增加的这个点就是开始点。在稳定性数据评估报告中要说明清楚。若评估出来前面的点要重做,那么重做的开始点就是0点数据。同样在稳定性报告中要说明清楚。


21 / 关于稳定性市售包装,是否内包装一致就可以?为什么要小盒中盒包装都一致呢?

答:按照ICH的指导原则,稳定性考察时候的包装要跟市售时的包装一致或相似。还是这个道理,药物跟人体的安全相关,你如果无法很好的评估风险,建议还是用一致或相似的包装,数据是最有利的支持。

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